蛋白靶向，PROTAC开启肿瘤治疗新领域

蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras，PROTAC）是目前非常火热的药物开发技术。PROTAC的结构很像“哑铃”，通过“连接器”将“兴趣蛋白配体”及“E3泛素连接酶的招募配体”连接起来。

兴趣蛋白配体就是潜在的致癌靶蛋白，我们希望将他去除掉；E3泛素连接酶则起到“标记”作用，被标记的复合物可通过我们体内的降解机器（蛋白酶体）降解掉。PROTAC正是将二者有机联系起来，帮助去除靶蛋白（图1）。

图1 PROTAC作用示意图

与传统靶向治疗相比，PROTAC靶向蛋白技术存在诸多优势：

▶ 无需与靶蛋白紧密结合，仅需“标记”即可诱导靶蛋白降解；

▶ 针对不可成药靶点（如KRAS）；

▶ 能克服肿瘤耐药性；

▶ 有效延长作用时间，疗效持久；

▶ 既可影响蛋白的酶活功能，又可调控其非酶活功能。

此外，PROTAC技术的潜在作用靶点丰富，刚刚发表在《Cell》杂志上的研究论文表明，PROTAC存在120个潜在靶点，其中最常见降解的蛋白包含在细胞周期等肿瘤增殖重要通路中（图2）。

图2 PROTAC潜在作用靶点（A）及降解频率最高的20个蛋白分子（B）